蛇的起源一直是个谜，早期蛇类化石的缺乏使得这个谜题很难解开。普遍接受的理论认为蛇是由有腿的穴居蜥蜴进化而来的，因为蜥蜴和蛇都有相同的感觉器官来定位猎物，雄性都拥有相同的生殖器官，这两个物种都覆盖着鳞片，是冷血动物。然而，科学家们并不知道这些蛇是什么时候进化而来的，以及它们是从哪种蜥蜴进化而来的。
动物学家预测，在过去有一些蛇是曾经有腿的。即使现在的许多蛇，特别是在蟒蛇中，仍然有腿的发育残迹，就像是微小的突出的刺，雄性在交配时有时可以用它们来抓住雌性，x光显示这些腿的残迹存在完整的肢体结构，其中大部分隐藏在身体内部。
蜥蜴要么在陆地上挖掘，要么在海洋中游泳。然而，随着时间的推移，在蛇中这两种运动模式变得过时，蛇主要利用S形的身体运动来推进，虽然有很小的腿，但蛇不再用它们的腿来运动，因为太小了，S形身体的运动足以给在地面上提供牵引力。蛇失去四肢似乎是因为四肢的存在阻碍了它们在水中的运动;而且四肢的存在会造成巨大的能量浪费，这些约束迫使蛇在不影响生存的情况下也发生了四肢退化。
Sonic hedgehog基因增强子突变导致蛇四肢退化。
大多数的蛇在1亿多年前就发生了变异，失去了长出四肢的能力。蛇的基因组确实拥有肢体形成和生长的基因Sonic hedgehog(SHH)基因，但位于Sonic hedgehog基因附近的调控序列增强子DNA突变，阻止了Sonic hedgehog基因的激活，从而使蛇永远无法长出四肢。在蜥蜴身上，Sonic hedgehog基因在胚胎发育过程中会持续活动，推动肢体发育，一直延伸到手指和脚趾。而在蛇身上，增强子的突变使基因无法开启，从而使四肢无法生长。当科学家将蟒蛇和眼镜蛇突变后不能激活的Sonic hedgehog基因插入小鼠体内时，小鼠的四肢几乎无法发育，如下图。
有句老话叫做“画蛇添足”意思就是脚是多余的，既然人都知道蛇长脚是多余的，蛇自然不希望添一双多余的脚，因此慢慢的就把脚给进化掉了!
